朱由校心中一直对那长达七十年之久的海外贸易流入国内的整整六亿两白银念念不忘，这可是一笔巨额财富啊！然而，即便银行、内帑和户工部库房里已经堆积着多达三亿两白银，但这远远无法填满他那日益膨胀的野心。要知道，剩余的白银可都藏匿于那些豪强之手，而这些豪强无一不是勋贵、藩王以及士绅阶级中的权贵人物。他们一个个把钱财看得比自己的性命还要重要，想要从他们手中夺过这些银子，绝非易事。面对这群视财如命且势力庞大的对手，朱由校深知接下来双方之间的斗争将会愈发艰难。
不过，除了金钱方面的困扰外，也并非全是坏消息。让朱由校感到欣喜万分的是，西南地区的战事也是捷报连连，令人振奋不已。自进入天启二年正月以来，朱燮元率领的西南部队势如破竹，一路高歌猛进，相继收复了除永宁宣抚司之外的所有四川州府。如今，叛军奢崇明及其所部已被牢牢地围困在了永宁卫，犹如瓮中之鳖。只要再给朱燮元一些时间，彻底剿灭这支叛乱军队便指日可待。
就在众人以为胜利在望之际，意想不到的事情发生了。进入二月之后，原本与奢崇明关系密切、素有秦晋之好的贵州水西土司同知安邦彦，竟然公然响应叛乱，毫不犹豫地对毕节发动了突然袭击。这一变故使得刚刚有所好转的局势瞬间变得扑朔迷离起来，整个西南战局再度陷入紧张之中。
原来，安邦彦是水西宣慰使安位方的叔叔，由于安位方年幼，安邦彦对其不服，企图自立为宣慰使，但没有得到朝廷承认，由此对朝廷心生仇恨。
加上经过奢崇明的一番怂恿，安邦彦果断率领忠于自己的水西叛军五万人，轻松拿下兵力薄弱的毕节。毕节沦陷后，安邦彦以毕节为核心，同样四面出击，攻陷了毕节四周县城，兵围贵州首府贵阳。
而朱燮元在平叛的过程中，捕捉到了白莲教的身影。白莲教可是明清两朝的难题，最狠的一次就是乾隆末、嘉庆初川陕楚豫鄂五省爆发的白莲教乱。
在奢安之乱中，无数百姓流离失所，白莲教趁势发难，发展了大量教徒，一度围困了绵州。白莲教分散了官军的势力，这进一步加剧了奢崇明叛乱的规模，“各土司诱惑反叛占邑围省，皆此党诱为之”。朱燮元以铁血手段镇压了邪教，白莲头目逃亡奢崇明军中，“合谋为叛”，用白莲教擅长的封建迷信给奢崇明造势。
对此，朱燮元及其麾下十万大军的认知中，只有两手空空的百姓才是良民，秉持这种观念的川军，以强大的军力奋起发力，在二年四月彻底拿下永宁卫，奢崇明主力被消灭，本人率残部逃亡贵州水西。
至此，四川全省境内大规模叛乱彻底被剿灭，经历一年多的平叛，共剿灭奢部土兵四万余，俘虏超过了二十万。其中汉民约有八万，余下的皆为随同奢崇明一起发动叛乱的各土司兵、民。
奢崇明和安邦彦合并，使得贵州叛军兵力大盛，叛军在原有的五万人马情况下，又裹挟了超过十万土民、汉民，声威大震，为了拿下贵州省府贵阳，安邦彦亲自带兵三万增援围攻贵阳的安军，使得包围贵阳的叛军达到了十万之众。
历史上，贵阳保卫战历经十个月，城中十万军民在解围之后仅剩下不到两千人。
而现在，由于朱由校提前一年将王三善派去做了巡抚，并给足了饷银及粮草，使得贵州在奢崇明发动叛乱时，还派出了一万援军增援四川的平叛工作，而贵阳被围困时，城中有新兵两万，粮草无数。
在巡抚王三善，提督鲁钦的指挥下，这两万新兵很快就熟悉了战阵之法，在两位大人的带领下，无数次将叛军赶下城墙，在城中充足的粮草供应下，王三善更是发动了上万百姓协助官兵共同守城，极大的鼓舞了全军士气，使得安邦彦始终无法攻破贵阳。
收到贵阳被围消息的朱燮元，不由分说，在安排下永宁宣抚司的后续安抚事宜之后，在当年六月，亲自率领七万大军向毕节挺进，仅用时五日，便拿下了贵州重镇毕节。稍作休整之后，七万大军于姗姗来迟的两万滇军部队合二为一，在七月开始了平叛贵州的军事行动。
三省总督朱燮元决定分兵三路进援破围：镇南将军、滇军第一师提督沐昌祚督兵一万人从清水江进为右翼，云南提督、滇军第二师杨愈茂督兵一万人从都匀(今贵州都匀市)进为左翼；朱燮元亲自率军八万人，与道石柱土司、川军第四师 秦良玉、川军第二师秦佐明、川军第三师秦拱明，贵州总兵张彦芳、都司许成名、云南参将龙世荣等从中路进击叛军主力。
三部官军连夜进军，12月4日，前锋刘超率步卒冲入敌营，阵斩叛军猛将阿成，攻夺龙里城，6日，朱燮元乘叛军不备，率军进击，安邦彦退屯龙洞(贵阳市南)，官军攻夺高寨七里冲，乘胜进兵毕节铺(在龙里卫境)，参将孙元谟、杨明楷大败叛军，擒获安邦彦弟阿伦，斩首万余级，叛将安邦俊中炮死，官军进抵贵阳城下。安邦彦走渡陆广河，贵阳围解。
被围十个月的贵阳城之围终于在三省官兵的通力合作下，成功解围。战后，贵阳城死伤了三万余兵民，虽然大伤元气，可相比起历史上的百不存一，如今的结果还是能让人接受的。
随着贵阳之围的解除，奢安之流的末日也即将到来，休整过后，官军以雷霆之势发起了对奢安叛军最后的总攻，天启三年正月，奢崇明、安邦彦在红土川之战中兵败被杀。叛军主力基本消灭，其后官军进剿水西，宣慰使安位投降。
由于三省总督朱燮元可以节制三省诸多事宜，于是，他与王三善斟酌一番之后，制定下了水西土司的惩罚条件：一、贬秩，二、削水外六目地归之朝廷，三、献杀王巡抚（王三善）者首，四、开毕节等九驿。至此，西南最大的土司安氏十去其六，再也无力威胁到朝廷。天启五年，安位无嗣而终，朱燮元再次“分水西之壤，授诸渠长及有功汉人，咸俾世守”，至此，“西南遂底定焉”。不过这都是后话了！