在给巴尔干地区埋下了一颗充满希望和潜力的种子之后，朱由校将目光投向了遥远的哥萨克共和国。这个年轻的加盟国刚刚成立三年，如今正是检验其实力的时候。于是，他果断地下达了一道军令，命令哥萨克共和国出兵攻打克里米亚汗国。
转眼间来到了天启四十三年（1663年）的四月。这一天，克里米亚长城被哥萨克军队彻底摧毁。哥萨克共和国总统彼得罗·波罗申科亲自率领着三万哥萨克步、骑兵，如同一股汹涌的洪流，势不可挡地向前推进。
而在这股洪流的背后，还有着来自瑞典和波兰收缴的200门破旧铜炮作为强大的助推力。这些火炮虽然看起来有些陈旧，但它们的威力依然不可小觑，在没多少热兵器的克里米亚汗国面前，绝对是碾压的优势。在火炮的轰鸣声中，哥萨克军队一路高歌猛进，所到之处，无不是鸡犬不留。
克里米亚汗国自然不会坐以待毙，他们奋起抵抗，但面对哥萨克军队的长枪、弓弩、燧发枪和火炮这四重奏般的强大火力，汗国的骑兵们一次又一次地败下阵来。鞑靼人的部落也一个接一个地被攻破，毫无还手之力。
是的，这就是一场残酷的战争，没有丝毫的怜悯和留情。几十年来，乌克兰哥萨克人一直饱受克里米亚人的残酷屠戮，如今终于有了翻身的机会，他们又怎能不抓住这个机会，将敌人彻底消灭呢？所以，当他们攻入克里米亚汗国的领土时，自然不会心慈手软，而是毫不留情地将敌人赶尽杀绝。
天启四十四年（1664年）八月，克里米亚汗国王帐被攻破，汗国灭。自穆罕默德.格莱四世以下，数百王族被拉到黑海边直接砍头。
十多万鞑靼人除两万乘船经黑海逃入奥斯曼以外，其余全部被坑杀。
......
天启四十三年（1663年）四月，阳光明媚，微风拂面，圣彼得堡的街道上熙熙攘攘，人们忙碌着各自的生活。然而，一个突如其来的噩耗如晴天霹雳般传入了这座城市。
这个噩耗来自葡萄牙王国，大明帝国的盟友。早在正月十分，被围攻了数年之久的葡萄牙王国首都里斯本终于被西、法联军攻破了。朱由校的亲妹妹，大明帝国的宁德长公主，葡萄牙王太后朱徽妍，以及她的长子，葡萄牙国王特奥多西奥三世和王后玛格丽塔·维奥兰特，都在城破之时遭遇了不幸。
朱徽妍在王宫点火自焚，与她一同葬身火海的还有她的儿子和儿媳。这一消息如同一把利剑，直插朱由校的心脏，让他无法承受如此巨大的打击。
而当初他派往葡萄牙的那些远房宗亲，也全部在战场上壮烈牺牲。随着里斯本的沦陷，明籍军人战死数万，在葡繁衍了几十年之后，移民至葡国的明人几乎被屠戮殆尽，包括他们的子嗣后代也几乎死绝。
两个消息叠加，对于朱由校来说，无疑是一个沉重的打击。他病倒了，这是他五十多年来第二次病倒。第一次病倒还是因为被耶稣会的人算计，吃了用铅桶做的容器盛载的鱼，结果导致他的几个子女全部夭折。
如今，朱由校躺在床上，面色苍白，身体虚弱。他的心中充满了痛苦和哀伤，不仅是因为失去了亲人，更是因为他对葡萄牙王国的沦陷感到自责和无力。他不禁想起了与妹妹在一起的点点滴滴，那些美好的回忆如今都已化为泡影。
上一次还是天启年初，因为中毒事件，他的几个子女不幸夭折。为此，整个江南地区的士绅和耶稣会遭到了他的猛烈报复，数万人因此失去生命，数十万人被流放他乡。这一切的罪魁祸首，正是那些不知天高地厚的白皮猴子，他们竟然如此大胆地彻底激怒了这头尚未年迈不能动的雄狮。
葡萄牙王室一下子有三人丧命的消息，犹如一颗重磅炸弹，在整个欧罗巴大陆引起了轩然大波。数十万明军和二十多万仆从军得知这个消息后，群情激愤，他们对白皮猴子的愤怒已经到达了顶点。
北海舰队司令施琅更是情绪激动，他光着膀子，背着荆条，在冬宫外长跪不起，任何人的劝说都无法让他起身。他的决心和愤怒仿佛要冲破天际，让人感受到他内心深处的无尽怒火。
然而，尽管海军方面也曾考虑过前往葡萄牙增援，但现实情况却让他们无能为力。在没有解决掉荷兰这个强大的敌人之前，他们根本无法将援手伸向里斯本。毕竟，从圣彼得堡到里斯本之间的距离长达5700多公里，将近一万里，哪怕是拥有了吃煤炭的铁甲舰，如此距离也不是说走就能走的。更关键是这一路上还横亘着荷兰、法国、西班牙这三个敌对势力，要想穿越这片充满敌意的区域谈何容易。
鞭长莫及的海军面对如此困境确实是有心无力，毕竟他们刚刚经历了与荷兰的数场激烈大战，并且还成功地将其国内舰队彻底歼灭。这场战争无疑给北海舰队带来了巨大的压力和消耗，使得他们急需一段较长的时间来进行休整和恢复。
然而，无论如何解释，事实就是事实，海军的表现确实不尽如人意。或许可以归咎于各种客观因素，但归根结底，还是因为海军自身的能力不足。所以，要怪也只能怪海军不够争气，没有能够更好地完成任务。
在这期间，朱由校因昏迷而失去意识数日，而施琅则一直跪在宫外，不吃不喝，长跪不起，已经持续了好多天。当朱由校终于缓缓苏醒过来后，他从庄妃布木布泰口中得知了这件事。尽管身体仍然十分虚弱，朱由校还是决定不顾自身的状况，亲自接见这位悍将。
在接见施琅时，朱由校对他进行了一番勉励和安慰，肯定了他在战争中的努力和付出，他并没有昏庸的将此事怪在施琅的身上。施琅感激涕零，表示一定会继续为国家效力，不辜负皇帝的期望。并在病床前许下了此生不屠戮光西班牙和法国王室，誓不为人的誓言。
随后，朱由校拖着病体，召见了朱徽妍在战前悄悄送到圣彼得堡避难的几个子女。这几个孩子分别是 27 岁的贝拉女亲王若阿纳、25 岁的卡塔里娜公主、20 岁的阿方索王子以及 15 岁的佩德罗王子。