却说王莽把刘婴当作傀儡，凡事都由自己决断。帮他登上假皇帝宝座的王舜、甄丰、甄邯等心腹均提升了官职。但王莽摄政，也遭到了一部分皇族的反对。
安众侯刘崇首先起兵讨莽。刘崇系长沙定王刘发六世孙，刘发系景帝子。听说王莽为假皇帝，遂与丞相张绍商议道：“王莽必危刘氏，天下共知莽奸莫敢发难，我当为宗族倡义，号召天下同诛此贼！”张绍很是赞成，刘崇不顾利害，率部下百余人进攻宛城。宛城守兵却有数千，一经对仗，任你刘崇如何忠勇也是多寡不敌。刘崇及张绍都死于乱军中。刘崇族父刘嘉，张绍从弟张竦未被杀死，只恐王莽追究，反诣阙谢罪。王莽欲牢笼人心，下诏特赦。
偏东郡地方又有义兵崛起，传檄讨逆，为首的乃是郡守翟义。翟义表字文仲，居官正直，见王莽势将篡汉，不由义愤填胸，遽谋起义。他外甥陈丰年只十八，却生得胆力兼全。翟义召入陈丰议道：“新都侯王莽摄天子位，故意择定幼主号为孺子，将来必篡汉家。今宗室衰弱外无强藩，没人敢抗国难，我父子受国厚恩义当讨贼，汝意如何？”陈丰扬眉抵掌朗声应诺。
翟义恐陈丰一人不能济事，再约东郡都尉刘宇，严乡侯刘信，及刘信弟刘璜共同起事。推立刘信为天子，自称大司马柱天将军。刘信系东平王刘云子，所以将他推戴以便号召。当下传檄郡国，略言王莽鸩杀平帝，摄天子位欲灭汉室，今天子已立，当恭行天罚等语。远近义士见他名正言顺，却也慨然乐从。
翟义克日兴师，自东郡行至山阳，约得十余万众。警报传到长安，王莽不觉心惊，几乎食不下咽。慌忙召集党羽决议迎敌，拜轻车都尉孙建为奋武将军，成都侯王邑为虎牙将军，明义侯王骏为强弩将军，城门校尉王况为震威将军，忠孝侯刘宏为奋冲将军，震羌侯窦况为奋威将军，尽发关东兵甲，分道攻击翟义。
正在陆续进兵的时候，槐里人赵鹏、霍鸿自称将军，杀死官吏聚众相议道：“今王莽尽遣猛将精兵东向防敌，京师空虚，我若进攻长安一鼓可破。”众人都赞成，相从者有十余万人，一齐杀奔长安。霎时烟尘冲天喊声震地，火光直射入未央宫前殿。王莽闻讯愈加恐慌，急命王级、阎迁诸人为将军，前往堵击赵鹏等众。王莽同时不断调动大军镇压翟义的部队。
七将军会齐陈留，与翟义等大战一场，先斩刘璜，后获翟义，刘信逃得不知去向。翟义被捕后被磔死。七将军班师西行移攻三辅，赵鹏、霍鸿力战而死，余人四散逃命。
王莽连得捷报大喜过望，当即大封诸将颁爵五等。王太后已知王莽奸诈百出，但权在莽手不能不从。期门郎张充颇怀忠义，密邀同志五人刺杀王莽，改立楚王刘纡为帝。不幸谋泄都被杀死。
戊辰三年，王莽自谓威德日盛，大获天人之助，便诏苏献等人共议即位之事。王莽道：“汉室已倾，吾假子婴为帝，今枉受一虚名，将何如耶？”苏献道：“吾主威鸣海外声震京都，天下吏民全都畏服。子婴乃汉朝枝叶，不可久立为君。不如乘此灭之，自取天下岂不全乎？”王莽欣然答曰：“将军所言甚当。”时十一月，将居摄三年改为新始元年，王莽即真天子之位，定国号“新”。文武百官悉封赠讫，各个谢恩而退。
王莽篡位以后，传国御玺尚在太皇太后手中，便想向她索取，于是召王舜入内嘱咐数语。王舜直至长乐宫中向王太后取玺。王太后骂道：“汝父子兄弟蒙汉厚恩尚无报答，今受人托孤，反乘机篡夺，如此过去，恐狗彘将不食其余。天下有象你等兄弟的么？且王莽托言金匮符命自作新皇帝，尽可自去制玺，还要这亡国玺何用？我是汉家老寡妇，死且旦夕，欲与此玺俱葬，你等休得妄想！”说着涕泣不止，侍女统皆下泪，王舜也俯首唏嘘。过了片时，王舜又仰头申说道：“事已至此，臣等无可挽回；若王莽必欲得玺，太后能始终不与么？”王太后沉吟半晌，竟取出御玺狠命摔在地上，且大骂道：“我老将死，看你兄弟能不灭族否？”王舜也不答言，拾玺即出缴与王莽。
王莽见玺上已缺一角，问明王舜，知道被太皇太后掷碎。不得已用金修补，终留缺痕。这御玺乃秦朝遗物，由秦子婴献与汉高祖，汉高祖留与子孙，这时暂归王莽。王莽改称太皇太后为新室父母皇太后，孝平皇后为定安太后，一是姑母，一是女儿，所以仍然留居深宫。
未几废孺子婴为定安公，命孺子婴即日移居住所。王莽恐刘氏诸臣与他相亲，特设门卫使者多人把守其宅，不准诸臣往来，并禁乳母与孺子婴说话。可怜孺子婴遭此软禁，长大以后竟成了一个呆子，连六畜都不知其名。更始之时，平陵人方望想立之为帝，刘玄遣兵将孺子婴杀死，这是后话。
却说王莽杀死王获、王宇之时，妻子王氏痛子情切，终日啼哭，遂至两眼失明。
此时王莽还有王安、王临两个儿子。王安为人心地不明，终日恍恍惚惚。王临人颇乖觉，甚为王莽所爱，立之为太子。王莽见其妻得病，便命王临住在内宫奉侍其母。
王临既住宫中，遂与其母侍女原碧私通。王临得知原碧曾经受过王莽宠幸，怕王莽知道此事后不肯饶恕，便与原碧共议欲杀王莽。恰好此时其妻刘愔前来告诉道：“妾猜宫中将有白衣会。”王临闻之大喜。原来王临之妻乃是国师刘歆之女，能通星学。夜观天象时见木星与金星会在一处，名为白衣会，主有丧服。王临以为凶兆肯定应在王莽身上，谋弑之事必能成功。真是奸臣生贼子，王临与侍女私通便欲杀父，天道昭彰报应不爽。
王临正欲与原碧实行谋弑，谁知天上忽然起了大风，刮得屋瓦皆飞，大木尽被拔起。王莽遭此风灾无可解说，于是下了一道诏书，说是阴阳不和风雨为灾。其咎在于王临有兄却被立为太子，名称不正之故。王莽便将王临贬为统义阳王迁出宫外。王临出宫之后既不得见慈母，又不得会情女，满怀怅望愁极无聊，乃寄书与母，略言父皇待遇子孙很是严酷，前次兄侄壮年早死，臣恐母后不测，儿也不知命在何时。王氏见书伤感掷置案上，正巧王莽入宫问疾看见此书，顺手取来一阅，王莽见王临说他虐待子孙，心中十分愤怒。不过妻子病危不便发作，便将临书藏入袖中忿然趋出。
到其妻死时，王莽不准王临前来临丧；王莽将妻收殓，葬于渭陵西边的一个场地。因为王太后死后葬在渭陵，王莽将妻葬在此地，以为可以永远侍奉王太后。
王莽葬妻已毕，再将王临追究，心想王临住在内宫，如有不法举动应当瞒不过原碧。遂命执法官吏将原碧拿去严刑拷问。原碧受不过酷刑，却供出与王临通奸欲谋害王莽等情。王莽大出意外，立命捶死原碧。他怕此事传出去后惹人笑话，又命人将审案官吏全部杀死埋在狱中。可怜此班问官无辜被杀，家中尚不知其人死活。
王莽杀了问官，即赐药与王临命其自尽。王临宁可自刭不肯服药，拔刀刺胸须臾毕命，王莽赐谥曰缪。
王临死后，王莽又下诏告知国师刘歆，说王临不明星学，听刘愔说宫中有白衣会所以才犯罪，刘歆接到此诏慌忙将女儿召去责备。刘愔服药自尽。当月王莽之子王安及王宇之子公明、公寿皆得病而死。王莽至此妻亡子丧孙儿又死，虽然篡得大位，只剩得孤寡一身。
在对外关系上，西汉王朝经过百年来的文治武功，四方少数民族都已经驯服，连最强劲的对手匈奴也彻底认怂，不敢南下牧马。王莽上位后，四方各国本着“有奶就是娘”的务实精神，纷纷向他表忠心，求包养，没有一个敢为老刘家叫屈。
可王莽还嫌不够。在他的宏大构想中，这些四方部落应当像周朝时的属国一样，他们不配称“王”或者“单于”这些名称，现在的名称和所用器物已经“僭越”了，要给他们改改规矩。
称帝第一年，王莽派出五路使者奔赴各地，目的是送去新皇的符命和印信，换回汉朝的旧印信。这五路使者称为“五威将”，每将配属五个元帅，一路彩旗招展锣鼓喧天，排场搞得挺大。
辞旧纳新，对于这些小国来说根本无所谓，给谁进贡不是进贡？可在王莽亲自授意下，这场本来只是走走过场的外交秀，却搞得天怒人怨狼烟四起。
南行的一路使者到了益州四川，把云贵高原上的句町王改成了句町侯；西行的一路使者到达西域，将沿途各国国王一律降为侯爵；东行的一路使者到达辽东、朝鲜半岛，因高句丽王不服，就动用军队攻打，并恶作剧般地将“高句丽”改为“下句骊”。
造成最严重后果的是北行匈奴的使者。汉朝授给匈奴单于的印信上刻的是“匈奴单于玺”五个字，而这次送来的新印内容却是“新匈奴单于章”六个字。加了个“新”字，意思是匈奴是“新朝”的属国，“玺”改为“章”，意思是你个吃生肉的，不配跟我一样使用帝王的专属词汇。
五威将王骏等人心里有点打鼓，觉得这趟差事不好办，他们商量后决定采用欺瞒战术。先是给单于送了份大礼，哄得单于挺开心，趁着单于眼花缭乱之时，告诉他要换新印，让他先把旧印交出来。
单于已经被珍珠宝物弄得两眼迷离，想也不想就将旧印从身上解下来。旁边的大臣提醒他：没看见新印文字，先别急着交旧印。单于大大咧咧地说：印文还能变更吗？伸手就递给了王骏。
粗心的单于拿到新印也不开启，挂在身上就开心地与王骏他们大吃大喝。喝完大酒回来，新朝使者右帅陈饶说，如果单于明天发现印文有变，肯定要回旧印，不如现在就将旧印砸烂！王骏犹豫不决，陈饶一把抢过旧印，用斧子砸破。
单于次日酒醒后果然派人来索要旧印，并表达强烈不满：新印把我降格为新朝的属国，又用“章”不用“玺”，太不尊重人了，我还是喜欢旧印。
王骏将旧印碎碴捧给匈奴人：按规定，我们已经销毁旧印，这堆碴子单于要的话就留下做个纪念吧。
单于开始怨恨新朝，开始找碴儿集结军队南下。而好大喜功的王莽却认为“五威将”宣扬了国威，将他们全部封为子爵，所属元帅都封为男爵，陈饶因“破玺之功”，破格封为子爵。
这一轮外交活动，王莽的虚荣心得到了满足，但恶果随即纷至沓来——
被降为侯爵的句町首领“邯”发怒不肯服从，被新朝柯郡大尹周歆诱骗处死，其弟“承”起兵杀死周歆，不断内扰；
高句丽侯“驺”因发表不满言论，被新朝地方长官严尤诱杀，首级传送长安，当地的貉等部族大举侵犯边境，辽东大乱；
西域车师王气不打一处来，谋划逃归匈奴，西域都护但钦将他斩杀，其部落归降了匈奴。随后焉耆诸国纷纷叛乱，杀死但钦，存在百余年的西域都护府土崩瓦解。而驻扎西域的新朝将领史陈良等人看到西域大乱处境危险，竟杀死校尉刁护，裹胁二千人投奔匈奴；
新朝对实力最强的匈奴全面开战。心理有点变态的王莽先过足嘴瘾，亲自将“匈奴单于”的称号改为“降奴服于”（意思是投降的奴隶，臣服于我），在全国范围内动员数十万部队向边境集结。
颇具浪漫主义气质的王莽下令，各路兵马和物资从全国各地运往北方边郡，必须全部到齐后才能同时出击，目标要穷追匈奴，直打到西伯利亚（丁零部落）后才准许收兵。
但匈奴不等他摆好架势就动手了，他们在漫长的边境线上往来如风，抢了就跑，边郡百姓损失惨重，雁门、朔方两郡太守都被斩杀。
而不断集结到边境的新朝部队，不敢自行攻击匈奴，旺盛的精力无处发泄，开始在地方上滋事扰民，百姓不堪愁苦，纷纷流浪逃亡，成为所谓的“盗贼”，并州、平州一带动荡不安。北疆自汉宣帝以来，数代人都看不见烽火警报，人口繁殖牛马遍野，经过这番折腾，几年间就变得一片荒凉，白骨无收。
长期以来，王莽篡汉而取得帝位，所以被视作逆臣贼子。不过近代胡适为其平反，认为王莽是一个社会主义者。之后傅乐成、吕思勉、韩复智也都认为，王莽的人格是没有问题的，他博学、礼贤下士这些都不是假的，虽然改制失败，但绝非一无可取之处。
王莽的姑母是当时的太皇太后王政君。外戚的地位在汉朝一直举足轻重，像王莽这种出身一般都会在朝中身居要职。但是王莽年轻时是以贤能谦逊而闻名的，在众多世家子弟之中，王莽的品格、能力和作风，是非常独树一帜的。
王莽是中国历史上第一个提出废除奴隶制度的人，杜绝人口贩卖，直接让无数出身卑微的奴才和小妾有了自己的人格和人生自由。 他讲究科学，亲自动手解剖尸体，宣扬人人为本，人人平等。他发明了世界上第一个“游标卡尺”，至今成谜。
王莽把土地收归国有，重新分配，没有土地的佃农，由政府分给土地;一切天然资源，为国家所有，只能由政府开采;实行酒、盐、铁专卖制度，由中央政府统一发行货币。人民婚丧嫁娶，可向政府贷款，不收利息。从事农商事业贷款，政府只收取纯利十分之一的本息，这一制度可以说比现在的银行还人道;由政府控制物价，防止商人操纵市场，以消除贫富不均;食粮布帛之类日用品，在供过于求时，由政府照成本收买，求过于供时，政府即行卖出，以阻止物价上涨;等等。王莽的初衷无疑是善良的，中国历史上最大的社会矛盾就是“贫富不均”，而历次农民起义提的最多的口号就是“均贫富”、“打土豪分田地”。但王莽的政策触动了财产私有的利益，在实施过程中引起了强烈的抵触。